Muskel-Metabolit BH2 vermittelt bei Würmern die Kältewirkung

Ein Stoffwechselprodukt namens Dihydrobiopterin (BH2) vermittelt bei Fadenwürmern einen Teil der lebensverlängernden Wirkung von Kälte. Den Weg dieses Stoffs vom Muskel in andere Gewebe beschreibt ein Team der Universität zu Köln im Fachblatt Nature. Die Universität beschreibt den Muskel als zentrale Fabrik für BH2.

Kälte verlängert bei Tieren die Lebensspanne und verzögert altersbedingten Abbau, doch der molekulare Mechanismus blieb bisher weitgehend offen. Die Arbeit leitete David Vilchez am Exzellenzcluster CECAD für Alternsforschung.

In menschlichen Zellmodellen für Huntington und ALS verringerten BH2 und die Aminosäure Tyrosin die Verklumpung krankheitsbezogener Proteine. Beide Krankheiten sind altersassoziierte neurodegenerative Leiden, bei denen sich fehlgefaltete oder geschädigte Proteine anhäufen.

Fadenwürmer, Muskeln und menschliche Zellen

Das Team ging von einer Annahme aus: Kälte löst stoffliche Signale aus, die Stoffwechsel, Proteinqualität und Langlebigkeit über Gewebegrenzen hinweg abstimmen. Solche Stoffe könnten bei höheren Temperaturen die Kältewirkung nachahmen.

Als Modellorganismus diente der Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Proteostase bezeichnet die Aufrechterhaltung des Proteingleichgewichts in den Zellen. Die Würmer wurden bei 15 °C, 20 °C oder 25 °C gehalten und verglichen.

Die Forschenden kombinierten Stoffwechselanalysen mit genetischen und physiologischen Untersuchungen. In einem weiteren Schritt steigerten sie die BH2-Bildung gezielt im Muskel.

Die Befunde prüfte die Gruppe an menschlichen Zellmodellen für Huntington und ALS. Dazu gehörten HEK293-Zellen, die mutiertes Huntingtin mit polyQ74-Wiederholungen bilden und zur Verklumpung neigen. Für ALS untersuchten sie mutierte Varianten von TDP-43 und FUS.

Vom Muskel in andere Gewebe: der BH2-Weg

Kälte erhöht die Menge des Enzyms CAT-4, das BH2 herstellt. BH2 dient als transportierbarer Vorrat für den Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4). Der Muskel bildet BH2, das in Darm und Nervenzellen durch das Enzym DHFR-1 zu BH4 umgewandelt wird. BH4 wirkt als Cofaktor für das Enzym PAH-1, das Tyrosin herstellt, und trägt so zur Lebensverlängerung bei.

Wurde CAT-4 nach der Entwicklung nur im Muskel abgebaut, verkürzte sich die Lebensspanne bei 15 °C so, dass der Effekt laut Studie den des Abbaus in allen somatischen Geweben vollständig nachahmte. Bei Standardtemperatur blieb dieser Abbau ohne Folgen für die Lebensspanne. Die Autoren werten den Muskel deshalb als wichtiges Gewebe, in dem erhöhte BH2-Bildung die kältebedingte Langlebigkeit fördert.

Eine verstärkte BH2-Bildung allein im Muskel genügte, um die Lebensspanne zu verlängern und krankhafte Proteinverklumpung in entfernten Geweben zu unterdrücken, auch bei normaler oder erhöhter Temperatur. Kälte verhindert, dass das Darmprotein IFB-2 im Alter falsch verteilt wird und verklumpt. Die Daten sprechen dafür, dass die BH2-Bildung im Muskel auch die Darmstruktur im Alter erhält.

Tyrosin verlängerte die Lebensspanne bei Kälte und bei Standardtemperatur. Die Gabe von BH2 an erwachsene Würmer verlängerte die kältebedingte Lebensspanne nur leicht, wirkte bei Standardtemperatur nicht auf die Lebensspanne, verzögerte aber den altersbedingten Rückgang der Beweglichkeit. Erhöhte CAT-4-Aktivität und die anschließende Tyrosinbildung stärken die Proteostase laut den Autoren über verschiedene Mechanismen, darunter die Proteasomaktivität und den Chaperon-Komplex TRiC/CCT. Ein Proteom-Vergleich nach Tyrosin-Gabe ergab bei beiden untersuchten Temperaturen 54 gemeinsam hochregulierte und 42 gemeinsam herunterregulierte Proteine.

Wirkung in menschlichen Zellen

Die Zellversuche liefen bei der Standardtemperatur von 37 °C. In menschlichen Zellen verringerten BH2 oder Tyrosin die Verklumpung von polyQ-Proteinen, die mit Huntington zusammenhängen, sowie von mutierten Varianten von TDP-43 und FUS, die ALS verursachen. Bei 10 µM BH2 sank die polyQ-Verklumpung deutlich, ohne dass sich die Gesamtmenge des Proteins änderte.

Aus iPS-Zellen gewonnene Motoneurone mit der ALS-Mutation FUS(P525L) zeigten im Vergleich zu Kontrollzellen verstärkten Zelltod (Apoptose). BH2 oder Tyrosin verringerte die Apoptose in diesen ALS-Neuronen. Unter oxidativem Stress ging die Schutzwirkung von BH2 verloren, während Tyrosin seine behielt.

Einordnung

Kälte verlängert laut der Nature-Arbeit bei vielen Arten die Lebensspanne. Bei C. elegans gilt kälteinduzierte Langlebigkeit nach früheren Befunden als aktiv gesteuerter Vorgang. Der temperaturempfindliche Ionenkanal TRPA-1 fördert die Langlebigkeit bei 15–20 °C, nicht aber bei wärmeren Temperaturen. Kälte stößt nach früheren Befunden auch Programme an, die die Proteostase verbessern.

Offen war bisher, welche Signale die Kälteantwort zwischen Geweben koordinieren. Eine frühere Arbeit beschrieb einen Proteasom-Aktivator, der für kälteinduzierte Langlebigkeit nötig ist. Dort aktivierte moderate Kälte von 36 °C auch in menschlichen Zellen die trypsinartige Aktivität des Proteasoms und verringerte krankheitsbezogene Proteinverklumpung. Ein Kommentar in Nature Reviews Molecular Cell Biology erläuterte, das Proteasom könne Alterung und damit verbundene Krankheiten verhindern, indem es zur Verklumpung neigende Proteine abbaut.

Wie belastbar ist das?

• Es handelt sich um Laborforschung, vor allem am Fadenwurm, ergänzt durch Versuche an menschlichen Zellmodellen.
• Die Studie ist in einer Fachzeitschrift veröffentlicht.
• Die Proteom-Analyse nach Tyrosin-Gabe fand 54 gemeinsam hochregulierte und 42 gemeinsam herunterregulierte Proteine.
• Gefördert wurde die Arbeit unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Europäischen Forschungsrat; die Geldgeber hatten laut Studie keinen Einfluss auf Planung, Auswertung und Veröffentlichung.
• Hyun Ju Lee und David Vilchez sind als Miterfinder einer laufenden Patentanmeldung genannt, die die Nutzung von BH4, seinen Vorstufen und Folgeprodukten gegen Bewegungsstörungen abdeckt. Die übrigen Autoren geben keine Interessenkonflikte an.
• Die Autoren schreiben, das Potenzial für die Anwendung beim Menschen könne vom zellulären Umfeld abhängen, in dem BH2 zu BH4 umgewandelt wird.
• Für ein Präparat, das die lebensverlängernde Wirkung von Kälte nachbildet, ist es beim aktuellen Forschungsstand nach Einschätzung der Kölner Gruppe noch viel zu früh.
• BH2 erhöhte in den Zellmodellen nicht nachweisbar die Superoxidbildung, doch diese Experimente klären mögliche Effekte auf die NOS-Entkopplung im lebenden Organismus nicht direkt.

Offene Fragen

Vilchez sagt, ein gezieltes Ansprechen eines einzelnen Gewebes wie des Muskels könne den ganzen Organismus schützen. Die Gruppe will nach Behandlungen suchen, die die Kältewirkung ohne Änderung der Körpertemperatur nachahmen. Die Universität sieht in den Ergebnissen einen Ausgangspunkt für Forschung zu stoffwechselbasierten Behandlungen bei Huntington und ALS.

Die Stoffwechselanalysen fanden weitere kälteinduzierte Metaboliten, sodass BH2 nach Einschätzung der Autoren Teil eines größeren Netzwerks systemischer Signale sein könnte. Das Aufklären dieser Wege könnte weitere Strategien eröffnen, die gesundheitsfördernde Wirkung von Kälte ohne Änderung der Körpertemperatur nachzubilden.

Weitere Quellen

• Pressemitteilung „Mechanism behind the positive effects of cold temperatures on delaying aging and preventing age-related disease“, Informationsdienst Wissenschaft (idw). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Übersichtsarbeit: Ferroptosis: when metabolism meets cell death, Physiological reviews (2025). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Übersichtsarbeit: Nutritional and Metabolic Control of Ferroptosis, Annual review of nutrition (2022). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes (nature.com). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Cold-induced longevity through proteasome boosting (nature.com). Quelle, abgerufen am 24.10.2026

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