Langlesesequenzierung klärt komplexe Genumbauten bei Epilepsie

Bei 21 von 124 Familien mit schwerer, früh beginnender Epilepsie haben Forschende eine genetische Diagnose gestellt, obwohl eine frühere Untersuchung der Erbanlagen ergebnislos geblieben war. Das berichtet ein internationales Team, an dem Joohyun Park und Holger Lerche von der Universität Tübingen beteiligt sind. Das sind 16,9 Prozent der untersuchten Familien. Die Arbeit ist als Preprint auf dem Server medRxiv erschienen und noch nicht von unabhängigen Fachleuten begutachtet.

Im Kern der Untersuchung stand die Langlesesequenzierung des Genoms. Dabei werden lange DNA-Abschnitte am Stück gelesen. Nach den Ergebnissen des Teams brachte sie vor allem bei komplexen Umbauten einen Gewinn. Der Gesamtzuwachs der Genomsequenzierung blieb dagegen bescheiden.

Wer untersucht wurde und wie

Die Studie betrifft entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien, kurz DEE. Das ist eine klinisch und molekular vielfältige Gruppe überwiegend genetisch bedingter Erkrankungen. Trotz der üblichen genetischen Diagnostik bleiben nach Angaben der Autoren etwa zwei Drittel der Betroffenen ohne Diagnose. Zu dieser Lücke tragen nach Annahme der Autoren Veränderungen außerhalb der Bereiche, die Bauanleitungen für Eiweiße enthalten, sowie Strukturvarianten, also größere Umbauten im Erbgut, bei. Besonders komplexe Umbauten sind mit kurzen Sequenzierabschnitten schwer zu erkennen oder aufzulösen.

Das Team rekrutierte 124 Familien mit sporadischer DEE, also ohne familiäre Häufung, bei denen die vorherige Exomsequenzierung (ES) keine Ursache geliefert hatte. Beim Exom wird nur der Teil des Erbguts gelesen, der Bauanleitungen für Eiweiße enthält.

Untersucht wurden jeweils Trios, also das betroffene Kind und beide Eltern. Dafür kamen Langlesesequenzierung auf den Plattformen Oxford Nanopore oder PacBio HiFi zum Einsatz. Wo verfügbar, ergänzten die Forschenden Kurzlese-Genomsequenzierung und die Sequenzierung der Boten-RNA aus Blut oder Fibroblasten der Betroffenen. Die Analyse umfasste kleine Einzelbaustein-Varianten, kleine Einfügungen und Auslassungen, Strukturvarianten und kurze, sich wiederholende Sequenzabschnitte. Zum Vergleich prüften die Forschenden, welche Diagnosen sich mit Langlese-, Kurzlese-Genomsequenzierung und erneuter Auswertung der Exomdaten stellen ließen, und ob die RNA-Sequenzierung einen zusätzlichen Wert hatte.

Ergebnisse: Was die Genomsequenzierung brachte

Von den 21 Diagnosen waren 14 rückblickend bereits in den früheren Exomdaten erkennbar. Zwei Fälle mit Varianten außerhalb der codierenden Bereiche, in den Genen SCN1A und RNU2-2, ließen sich sowohl mit der Kurzlese- als auch mit der Langlesesequenzierung erkennen. Fünf Strukturvarianten erforderten ebenfalls eine Genomsequenzierung (5,6 Prozent der gesamten Kohorte).

Drei dieser Strukturvarianten konnten mit der Kurzlesetechnik zwar entdeckt, aber nicht sicher aufgelöst werden. Als Gründe nennen die Autoren komplexe Bruchstellen, durch Wiederholungssequenzen vermittelte Umlagerungen und große Ereignisse ohne Änderung der Kopienzahl. Mit der Langlesesequenzierung gelang eine genaue Beschreibung von Deletionen in den Genen CDKL5 und STXBP1, die durch Alu-Elemente vermittelt wurden, sowie einer Deletion im Gen MEF2C mit einer großen Inversion. Alu-Elemente sind häufige, sich vielfach wiederholende Sequenzen im menschlichen Erbgut.

Eine Inversion im Gen SCN1A ohne Änderung der Kopienzahl ließ sich mit beiden Genomverfahren gut beschreiben. Eine ausgeglichene Translokation zwischen dem X-Chromosom und Chromosom 17, die das Gen CDKL5 unterbricht, wurde per Langlesesequenzierung aufgeklärt. Hier lagen keine Kurzlese-Daten vor.

Die RNA-Sequenzierung bestätigte die krankheitsauslösende Wirkung von zwei Strukturvarianten, darunter die Translokation und die MEF2C-Deletion mit Inversion, sowie von zwei Kopienzahlvarianten. Zusätzlich fielen in der Kohorte die Gene ZNF569 und ZNF570 als mögliche Epilepsiegene auf.

Die Autoren folgern, dass die Langlesesequenzierung bei komplexen Strukturvarianten derzeit die aussagekräftigste diagnostische Information liefert.

Einordnung

Dass viele Epilepsiepatienten nach einer Exom- oder Genomsequenzierung ohne genetische Diagnose bleiben, ist seit Längerem bekannt. Eine Übersichtsarbeit in der Fachzeitschrift Epilepsia nannte 2023 dafür mehrere Gründe. Dazu gehört, dass die Ursache nicht genetisch ist, dass mehrere Gene zusammenwirken oder dass ein ursächliches Gen bisher noch keiner Erkrankung zugeordnet wurde. Auch Mosaike, bei denen nur ein Teil der Körperzellen betroffen ist, oder komplexe Umbauten im Erbgut können übersehen werden.

Dieselbe Übersichtsarbeit beschrieb mögliche Wege über das Exom und das Genom hinaus. Genannt werden die erneute Auswertung älterer Daten, die Suche nach Mosaiken und die Langlesesequenzierung zum Nachweis bestimmter Strukturvarianten und sich wiederholender Abschnitte. Außerdem nannte sie das nicht-codierende Genom sowie Transkriptomik, DNA-Methylierungsmuster und Metabolomik als ergänzende Methoden zur Bewertung unklarer Varianten.

Nach Darstellung der Autoren zeigt der hohe Anteil rückblickend schon in den Exomdaten erkennbarer Diagnosen den Wert einer systematischen Neuauswertung.

Für einzelne Gene wie SCN1A ist die Verbindung zu Epilepsie seit Längerem bekannt. Ein internationaler Konsens zum Dravet-Syndrom aus dem Jahr 2022 empfahl, Säuglinge im Alter von 2 bis 15 Monaten nach einem ersten prolongierten hemiklonischen Anfall oder einem ersten Status epilepticus mit Fieber oder nach einer Impfung genetisch zu testen, sofern keine andere Ursache vorliegt.

Wie belastbar ist das?

• Es handelt sich um einen Preprint, der noch nicht von unabhängigen Fachleuten begutachtet wurde.
• Untersucht wurden 124 Familien mit sporadischer DEE, bei denen eine frühere Exomsequenzierung keine Ursache geliefert hatte.
• Die Daten stammen von Patientinnen und Patienten und ihren Eltern; die RNA-Analysen liefen an Blut oder Fibroblasten der Betroffenen, wo verfügbar.
• Gefördert wurde die Arbeit unter anderem vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt, der Else Kröner-Fresenius-Stiftung und der Europäischen Union, dazu kommen weitere Geldgeber. Nach eigener Angabe haben die Autoren keine Interessenkonflikte.
• Die Gene ZNF569 und ZNF570 werden nur als Kandidaten für Epilepsiegene bezeichnet, eine Bestätigung steht aus.

Offene Fragen

Weitere Fortschritte durch die Genomsequenzierung hängen nach Einschätzung der Autoren davon ab, wie gut Veränderungen im nicht-codierenden Erbgut gedeutet werden können und wie sich Informationen aus der Langlesesequenzierung einbinden lassen.

Weitere Quellen

• Übersichtsarbeit: Solving the unsolved genetic epilepsies: Current and future perspectives, Epilepsia (2023). Quelle, abgerufen am 31.10.2026
• Übersichtsarbeit: International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome, Epilepsia (2022). Quelle, abgerufen am 31.10.2026

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