Neuer Ansatz gegen SCA3 senkt giftiges Ataxin-3 in Nervenzellen

Ein neuer Therapieansatz gegen die seltene Hirnerkrankung SCA3 senkt in Laborversuchen mit menschlichen Nervenzellen die Menge des krankheitsauslösenden Proteins um bis zu 90 Prozent. Das berichten Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung der Universität Tübingen. Beteiligt waren auch Fachleute aus Bonn, London und Portugal. Sie testeten die Wirkstoffe in menschlichen Nervenzellen, die im Labor gezüchtet wurden.

Die Arbeit erschien in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine. SCA3 wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt. Die vererbte Erkrankung kann Probleme beim Gehen, beim Sprechen und bei den Augenbewegungen verursachen.

Die Forschenden hoffen, dass sich daraus eine Behandlung entwickeln lässt, die Symptome lindert und das Fortschreiten der Krankheit bremst. Bis dahin ist es aber noch ein weiter Weg. Menschen wurden mit den Wirkstoffen bisher nicht behandelt.

Wirkstoffe, die nur eine Genkopie ausschalten

Ausgelöst wird SCA3 durch eine veränderte Form des Proteins Ataxin-3. Die Ursache liegt im zugehörigen Gen: Ein bestimmter DNA-Abschnitt wiederholt sich zu oft. Fachleute sprechen von einer CAG-Repeat-Expansion im Gen ATXN3. Das mutierte Protein neigt dazu, sich zu verklumpen, und wirkt giftig.

Menschen tragen in der Regel zwei Kopien dieses Gens. Bei SCA3 ist meist nur eine Kopie verändert, die andere bildet weiterhin normales Ataxin-3. Dieses gesunde Protein ist für die Zelle nützlich. Es arbeitet als sogenannte Deubiquitinase, ein Enzym, das Zellen vor Schäden schützen kann.

Bisherige Behandlungsstrategien unterscheiden nicht zwischen den beiden Genkopien. Die Tübinger Gruppe wollte deshalb vor allem die schädliche Form senken und die normale möglichst erhalten. Bei früheren Ansätzen mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) wurde nach Angaben von Stefan Hauser, Forschungsgruppenleiter am DZNE und am Hertie-Institut, das gesunde Protein oft mitgetroffen.

ASOs sind kurze, einzelsträngige Nukleinsäureketten. Sie binden an passende Abschnitte von mRNA und verändern so die Herstellung von Proteinen. Die mRNA ist der Bauplan, der Erbinformation aus dem Zellkern zu den Eiweißfabriken der Zelle bringt. Die Wirkstoffe der Studie heften sich vorwiegend an die mRNA der erkrankten Genkopie und lösen deren Abbau aus. Dadurch entsteht weniger schädliches Protein.

Wie die Forschenden die Genkopien unterscheiden

Die kranke und die gesunde Genkopie sind sich sehr ähnlich, ebenso ihre mRNA-Abschrift. Zum Unterscheiden nutzte das Team winzige Variationen im Erbgut, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs). Gemeint sind Stellen, an denen sich die DNA-Bausteine von Mensch zu Mensch um einen einzigen Buchstaben unterscheiden.

Um solche Stellen zu finden, analysierten die Forschenden das Erbgut von 79 Menschen mit SCA3 aus Deutschland, Großbritannien und Portugal. Dafür setzten sie ein gezieltes Nanopore-Sequenzierverfahren ein, das jeweils nur eine der beiden Genkopien liest.

Das Team fand fast 200 solcher Variationen. Aufgrund ihrer Kopplung ordneten sie diese drei Gruppen zu, sogenannten Haplotypenblöcken. Die Variationen hingen eng mit der CAG-Verlängerung zusammen. Daran lässt sich die kranke Genkopie erkennen.

Modellrechnungen mit den untersuchten Gruppen ergaben, dass es genügen könnte, nur zwei Variationen aus verschiedenen Blöcken anzusteuern. Damit ließe sich möglicherweise die Mehrheit der europäischen Betroffenen allelspezifisch behandeln. Das ist ein Modellergebnis und keine Messung an Patientinnen und Patienten.

Ergebnisse: bis zu 90 Prozent weniger mutiertes Protein

Die Gruppe prüfte 17 Kandidaten-ASOs, die an Variationen aus verschiedenen Blöcken ansetzen. Sieben davon senkten bevorzugt die Menge der kranken Genkopie, und zwar um mehr als 65 Prozent.

Für ihre Tests nutzten sie Nervenzellen der Hirnrinde, die aus Stammzellen von zwei Menschen mit SCA3 gewonnen wurden (induzierte pluripotente Stammzellen, kurz iPS-Zellen). Bei diesen Zellen führte eine einzige Anwendung eines ASO zu bis zu 90 Prozent weniger mutiertem ATXN3. Hauser sagt, die wirksamste der getesteten Substanzen habe die Menge des giftigen Ataxin-3 um etwa 90 Prozent gesenkt, während das normale Protein weitgehend erhalten geblieben sei. Der Ansatz sei daher sehr spezifisch.

Wichtig für eine spätere Anwendung ist die Verträglichkeit. Das Team untersuchte in einer der beiden Zelllinien, ob die Wirkstoffe schädlich wirken. Toxizitätstests und eine Analyse der RNA ergaben dort keine Hinweise auf Giftigkeit oder weitreichende Störungen der Genaktivität.

Aus den Befunden schließen die Forschenden, dass die Kenntnis der genetischen Variationen Chancen für gezielte ASO-Therapien bietet. Sie sprechen von einem Machbarkeitsnachweis für das allelspezifische Abschalten von ATXN3, das auf Haplotypen beruht.

Einordnung

Für SCA3 gibt es bislang keine Behandlung, die den Krankheitsverlauf verändert. Das stellt eine Übersichtsarbeit im Fachblatt Current Opinion in Neurology fest. Die Autorin beschreibt dort mehrere Strategien, die als künftige Behandlungen gelten. Dazu zählen Therapien, die an der DNA ansetzen, solche, die an der RNA ansetzen, und Ansätze, die die Qualitätskontrolle der Proteine betreffen.

Antisense-Oligonukleotide gehören laut dieser Übersicht zu den Kandidaten, die sich noch in der vorklinischen Prüfung befinden. Genannt werden außerdem kurze Haarnadel-RNAs und der Wirkstoff Citalopram.

Eine Übersichtsarbeit im Fachblatt Pharmaceutics, an der auch Hauser beteiligt war, beschreibt, warum allelspezifische ASOs für solche Erkrankungen attraktiv sind. Bei mehreren Nervenleiden sorgen Mutationen mit giftiger Funktionsgewinn-Wirkung für schädliche Proteine. ASOs können dort gezielt die mutierte mRNA abbauen und die Genkopie ohne Mutation verschonen.

So bleibt die Eiweißproduktion der gesunden Kopie erhalten, und Nebenwirkungen eines unselektiven Abschaltens beider Kopien ließen sich vermeiden. Als weitere Beispiele nennt die Übersicht die Huntington-Krankheit neben SCA3.

Die neue Studie knüpft an dieses Konzept an. Sie liefert dafür konkrete Zielstellen im ATXN3-Gen und zeigt in Laborzellen, dass sich ein Teil davon für eine selektive Senkung nutzen lässt.

Wie belastbar ist das?

• Die Arbeit ist ein Fachartikel in Science Translational Medicine, also in einer Fachzeitschrift veröffentlicht.
• Das Erbgut wurde bei 79 Menschen mit SCA3 aus Deutschland, Großbritannien und Portugal analysiert.
• Die Wirkstoffe wurden nur in Nervenzellen aus Stammzellen von zwei Betroffenen getestet, also im Labor und nicht in Tieren oder Menschen.
• Die Verträglichkeitsprüfung und die RNA-Analyse beschränkten sich auf eine der beiden Zelllinien.
• Gefördert wurde die Arbeit unter anderem von der National Ataxia Foundation, dem Europäischen Forschungsrat, Ataxia UK, der Deutschen Heredo-Ataxie-Gesellschaft und der Deutschen Forschungsgemeinschaft.
• Die Studie zeigt nicht, dass die Wirkstoffe bei Menschen sicher sind oder Symptome lindern. Die Forschenden wollen sie dafür zunächst in aufwendigeren Laborstudien weiter prüfen.

Offene Fragen

Als nächsten Schritt wollen die Forschenden die aussichtsreichsten ASOs weiter verbessern und ihre Wirksamkeit und Sicherheit in weiteren Studien untersuchen.

Das langfristige Ziel ist, die Behandlung in klinischen Studien am Menschen zu testen. Hauser rechnet damit, dass der Weg dorthin einige Zeit dauern dürfte.

Weitere Quellen

• Pressemitteilung „New Therapeutic Approach for the Brain Disorder SCA3“, Informationsdienst Wissenschaft (idw). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Übersichtsarbeit: Recent therapeutic prospects for Machado-Joseph disease, Current opinion in neurology (2020). Quelle, abgerufen am 24.10.2026
• Übersichtsarbeit: Towards Personalized Allele-Specific Antisense Oligonucleotide Therapies for Toxic Gain-of-Function Neurodegenerative Diseases, Pharmaceutics (2022). Quelle, abgerufen am 24.10.2026

So entstand diese Meldung: Bei der Recherche und beim Schreiben hat eine KI mitgearbeitet. Grundlage sind die Originalstudie und die oben genannten Quellen. Die Redaktion prüft Zahlen, Zitate und Aussagen gegen diese Quellen, bevor die Meldung erscheint. Das Bild ist ebenfalls KI-generiert.